Nanoparticules et neurotoxicité : de nouveaux éclairages mais encore trop de zones d’ombre

Trois publications ont particulièrement retenu notre attention cet été. Leur point commun ? L’étude des effets possibles de certaines nanoparticules sur le cerveau, sur la barrière qui le protège et sur le fonctionnement de certains neurones. Leurs résultats, relativement préoccupants, plaident pour l’intensification des efforts de recherche sur la neurotoxicité des nanos, insuffisamment étudiée jusqu’à présent.

Certaines nanos parviennent à traverser la barrière censée protéger notre cerveau

Un billet mis en ligne sur le site de l’Observatoire européen des nanomatériaux (EUON) mi-septembre relaie les résultats d’une étude publiée l’été dernier montrant que certaines substances nanométriques peuvent traverser – et même endommager – la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui protège habituellement le cerveau des agents pathogènes et des toxines circulant dans le sang. L’étude a été réalisée sur un modèle artificiel imitant la BHE humaine. Si les nanos sont considérés en nanomédecine comme une piste intéressante pour mettre au point des vecteurs capables de traverser la BHE et d’acheminer jusqu’au cerveau des substances médicamenteuses afin de traiter certaines pathologies neurologiques, il est en revanche beaucoup moins souhaitable que notre cerveau soit exposé, le reste du temps, aux nanoparticules manufacturées présentes dans l’air, l’eau ou les produits qui nous entourent (et qui auraient réussi à passer dans la circulation sanguine après avoir franchi d’autres barrières : pulmonaire, intestinale ou dermique). 

Toutes les nanoparticules ne semblent toutefois pas nécessairement capables de franchir cette barrière ; la taille, la forme ou encore la solubilité des substances nanos sont déterminantes, plus encore que leur concentration.

Selon la chercheuse Eugenia Valsami-Jones de l’université de Birmingham qui a co-signé le billet et l’article scientifique précités, les particules les plus petites et les particules sphériques sont plus susceptibles de traverser la BHE que les particules plus grandes ou de forme fibreuse.

Autres informations-clés : les nanoparticules d’argent et d’oxyde de zinc étudiées peuvent franchir la BHE, contrairement aux nanoparticules d’oxyde de cérium ou de fer – ces dernières présentant une très faible solubilité dans le milieu liquide utilisé pour la culture des cellules humaines utilisées dans ce modèle de BHE artificielle.

Bien que seule une petite partie des nanoparticules parvient au final jusqu’au cerveau (le reste des nanoparticules étant redirigé vers le côté circulation sanguine), ces résultats soulèvent la question cruciale des effets, à court, moyen et long terme d’une exposition de notre système nerveux aux nanoparticules.

La publication de cette étude intervient dix ans après celle du CEA, largement relayée à l’époque, attestant d’un possible passage de nanoparticules de dioxyde de titane à travers un modèle artificiel de BHE à base de cellules de rongeurs).
Que s’est-il passé entre-temps ? Ce sujet fondamental fait-il l’objet d’autres projets de recherche aujourd’hui ?
AVICENN est intéressée par tout élément sur ce sujet, d’autant plus que les nanomatériaux qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique sont aussi susceptibles de l’endommager au passage – au risque de la rendre plus perméable à d’autres produits potentiellement neurotoxiques (c’est l’effet dit « Cheval de Troie »). 

Quels effets indésirables des nanos sur (et via) les neurones ?

Des atteintes des fonctions cérébrales avaient déjà été rapportées chez l’animal sous l’effet d’une exposition à différents nanomatériaux, avec pour effets – directs ou indirects – des problèmes cognitifs, des troubles de la mémoire et de l’apprentissage, une dégénérescence des cellules nerveuses voire la mort neuronale et des lésions cérébrales, une baisse des capacités locomotrices¹Cf. notre fiche sur les effets des nanos sur la santé, paragraphe « Effets sur le cerveau et le système nerveux »).

L’année dernière, les travaux d’Eugenia Valsami-Jones cités plus haut ont montré que les nanoparticules d’argent et d’oxyde de zinc qui ont traversé la BHE peuvent ensuite nuire aux astrocytes  (des cellules du système nerveux central qui contrôlent et modulent l’activité neuronale).

Et cet été, deux études menées par des équipes françaises et publiées dans la revue Particle and Fibre Toxicology sont venues enrichir le tableau (encore parcellaire) des atteintes potentielles des nanos sur l’activité neuronale.

Un effet pro-Alzheimer des nanoparticules de dioxyde de titane et de noir de carbone ?

Une étude publiée en juillet par des chercheurs de l’INSERM, du CNRS et de l’ANSES montre pour la première fois que les nanoparticules de dioxyde de titane et de noir de carbone, une fois en contact avec des neurones de souris en culture, peuvent déclencher l’expression de signaux moléculaires propres à ceux exprimés dans la maladie d’Alzheimer, cette maladie neurodégénérative qui entraîne une perte progressive de la mémoire et de certaines fonctions intellectuelles.

Pour rappel, ces nanoparticules figurent en tête de classement dans les tonnages des nanos déclarées dans le registre français r-nano (entre 10 et 100 000 tonnes chaque année pour chacune de ces substances nano). 

Or ces nanoparticules déclenchent une cascade d’évènements moléculaires intra-cellulaires conduisant… :

• à la surexpression d’un récepteur à la surface de ces neurones qui augmente leur sensibilité à un état inflammatoire, une observation confirmée in vivo chez la souris ;
• et à une accumulation de peptides Aβ, neurotoxiques connus et observés dans la maladie d’Alzheimer.

Si davantage de recherches sont nécessaires pour établir avec certitude un lien de causalité entre l’exposition aux nanoparticules et la maladie d’Alzheimer, cette étude fournit un aperçu nouveau de la manière dont certaines nanoparticules pourraient contribuer au développement de maladies neurodégénératives. 

Une altération des neurones impliqués dans la fonction respiratoire associée à l’exposition des nanoparticules de TiO2 pendant la vie fœtale 

L’autre étude menée par des chercheurs de Bordeaux (INCIA, ICMCB) et publiée en août 2022 dans la même revue Particle and Fibre Toxicology montre quant à elle qu’une exposition quotidienne de souris aux nanoparticules de dioxyde de titane pendant la gestation entraîne une hyperventilation respiratoire chez les souriceaux nouveaux-nés. Des souris gestantes ont ingéré de la pâte à tartiner au chocolat pendant toute la période de gestation (19 jours environ) – avec ou sans ajout de nanoparticules de TiO₂. Après la naissance, sur la première semaine de vie des nouveaux-nés, les chercheurs ont observé une fréquence respiratoire significativement plus élevée chez les souriceaux préalablement exposés in utero aux nanoparticules de TiO₂ par rapport à celle des souriceaux dont la mère n’avait pas été exposée. En outre, leur aptitude respiratoire à s’adapter à des stimuli environnementaux excitants (comme une augmentation de la température ambiante par exemple) est moindre que celle du groupe témoin. Or la régulation respiratoire peut s’avérer déterminante, particulièrement chez les individus jeunes, par essence plus vulnérables. 

En combinant des approches in vivo et ex vivo sur des préparations isolées du tronc cérébral contenant les centres nerveux contrôlant la fonction respiratoire, cette étude montre qu’une exposition à des nanoparticules de TiO₂ pendant la vie fœtale peut entraîner une altération de la fonction respiratoire par une atteinte des centres nerveux associés, au cours des premiers jours de vie²Pour rappel, en 2020, des chercheurs de l’INRAE avaient montré que des nanoparticules de TiO₂ telles que celles présentes dans le E171 peuvent passer à travers le placenta (autre barrière physiologique importante), et que le fœtus humain y est, de fait, exposé in utero.
A noter : les nanoparticules de TiO₂ (P25) utilisées dans ces deux études sont proches de celles utilisées notamment dans certaines crèmes solaires, mais sont sensiblement différentes de celles présentes dans l’additif E171 (désormais interdit dans l’alimentaire mais encore présent dans les médicaments) pour lequel l’évaluation d’une potentielle neurotoxicité nécessite des études additionnelles. 

Des défis essentiels à relever en matière de nano-neurotoxicologie   

Ces études relancent les interrogations quant à la neurotoxicité de certains nanomatériaux³Cf. Nano- and neurotoxicology: An emerging discipline, Bencsik A et al., Prog Neurobiol., 160:45-63, janvier 2018 et les autres publications listées dans notre fiche sur les effets des nanos sur la santé, paragraphe « Effets sur le cerveau et le système nerveux ». Elles témoignent en tout état de cause des nombreuses lacunes en la matière, qui peuvent en partie s’expliquer par les nombreux verrous qu’il reste à lever pour étudier plus spécifiquement la neurotoxicité des nanomatériaux. Un article important publié en 2021 dans la revue Frontiers in Toxicology liste à cet égard les défis à relever dans le champ de la nano-neurotoxicologie. Ils sont d’abord d’ordre scientifique et méthodologique : l’hétérogénéité des nanomatériaux (dont la toxicité est susceptible de varier selon leurs caractéristiques physico-chimiques), combinée à la très grande diversité d’interactions possibles entre ces nano-objets et les différents milieux biologiques, rendent ces études complexes. Mais les défis sont aussi d’ordre politique, réglementaire et pédagogique avec la formation aux exigences de cette discipline. Une attention poussée devrait être accordée aux recommandations formulées par les auteurs de l’article, Anna Bencsik (ANSES) et Philippe Lestaevel (IRSN), afin de faire progresser la compréhension et la précaution vis-à-vis des nanomatériaux et de leurs effets sur le système nerveux. Davantage de coopérations et un soutien politique et financier sont, entre autres, absolument nécessaires – tant à l’échelle nationale qu’à l’échelle internationale. Quels sont les projets de recherche sur ces questions aujourd’hui ? Quels sont les acteurs mobilisés sur ce sujet (chercheurs ou équipes de recherches, industriels, autorités sanitaires, autres) ? Des financements spécifiques y sont-ils dédiés ?
Dans notre “société de la connaissance”, il est urgent d’intensifier les recherches sur ce qui constitue, du dire même des chercheurs, l’un des défis majeurs de la neurotoxicologie du 21ème siècle.